ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОПАМАКС®

ТOPAMAX®

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить топірамату 25 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: сахароза, повідон, целюлози ацетат.

тверді желатинові капсули: желатин, вода очищена, сорбітанларуат, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (Е 171), чорнила Opacode Black S-1-17822/23 чорні.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03A X11.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів або первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромом Lennox-Gastaut.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих, після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.

Топірамат не рекомендовано для лікування гострих станів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимального контролю лікування як дорослих, так і дітей рекомендується розпочинати з низької дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу та рівень її підвищення слід підбирати відповідно до ефекту лікування.

Топамакс® у формі капсул показаний пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки, наприклад дітям та пацієнтам літнього віку.

Капсули Топамакс® можна ковтати цілими або обережно відкрити капсулу і висипати її вміст на невелику кількість (чайна ложка) м’якої їжі. Лікарський засіб/суміш слід негайно проковтнути і не жувати. Не слід зберігати суміш вмісту капсули з їжею для подальшого застосування.

Моніторинг концентрацій топірамату у плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування Топамаксом®. У рідкісних випадках для досягнення оптимального клінічного

ефекту лікування супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії Топамаксом® може потребувати коригування дози препарату.

Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Відміну протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, слід здійснювати поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів або збільшення їх частоти незалежно від того, чи мали пацієнти випадки нападів епілепсії в анамнезі. Під час клінічних досліджень добові дози зменшували на 50-100 мг зі щотижневим інтервалом у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У ході клінічних досліджень за участю дітей відміну топірамату проводили поступово, за 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії.

Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров’я хворого може потребувати зменшення доз топірамату.

Дорослі.

Добір дози слід розпочинати з прийому 25 мг на ніч протягом 1 тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та застосовувати її за 2 прийоми. Якщо пацієнт не встигає адаптуватися до збільшення дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розподілених на 2 прийоми, а максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу, розподілених на 2 прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію Топамаксом® у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку за відсутності у них захворювань нирок.

Діти.

Лікування дітей віком від 6 років слід розпочинати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом

1 тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; добову дозу можна розділяти 2 прийоми. Якщо дитина не може адаптуватися до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії для дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу залежно від клінічної відповіді (це близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).

Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Lennox-Gastaut).

Дорослі.

Лікування розпочинають з добору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Були повідомлення про нижчі початкові дози, однак вони не вивчалися систематично. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розподіляти її на 2 прийоми. При доборі дози необхідно керуватися терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Під час клінічних досліджень з додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила

200 мг. Зазвичай підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається за 2 прийоми.

Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих хворих, включаючи людей літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.

Діти (віком від 2 років).

Рекомендована загальна добова доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить у середньому 5-9 мг/кг маси тіла на добу, розподілених на 2 прийоми. Лікування розпочинають з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на добу та приймати її за 2 прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватися терапевтичним ефектом.

У ході клінічних досліджень добре зарекомендувала себе доза 30 мг/кг маси тіла на добу.

Мігрень.

Дорослі.

Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розділених на 2 прийоми. Добір дози слід розпочинати з прийому 25 мг ввечері протягом 1 тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом 1 тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. Під час клінічних досліджень пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Таке дозування може бути ефективним для деяких пацієнтів, однак рекомендовано призначати його з обережністю з метою попередження підвищення частоти виникнення побічних реакцій.

Діти.

Топамакс® не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Загальні рекомендації з дозування Топамаксу® для особливих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок.

З огляду на те, що плазматичний та нирковий кліренси топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CLCR ≤ 70 мл/хв), таким хворим топірамат слід призначати з обережністю. Особам з відомою порушеною функцією нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози. Рекомендується половина звичайної початкової та підтримуючої дози.

Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з останньою стадією ниркової недостатності рекомендовано призначати додаткову дозу Топамаксу®, яка дорівнює приблизно половині добової дози, у ті дні, коли пацієнт перебуває на гемодіалізі. Додаткову дозу слід розподілити на 2 прийоми та застосовувати на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткову дозу можна змінювати залежно від характеристик обладнання для гемодіалізу, що використовується .

Порушення функції печінки.

Пацієнтам, які мають порушення функції печінки від помірного до тяжкого ступеня, Топамакс® слід призначати з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку.

Для лікування пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушень функції нирок.

Побічні реакції.

Безпечність топірамату оцінювалася на основі бази даних клінічних досліджень, що включали 4111 пацієнтів (3182 – на топіраматі і 929 – на плацебо), які брали участь у 20 подвійних сліпих дослідженнях, та 2847 пацієнтів, які брали участь у 34 відкритих дослідженнях відповідно. У даних дослідженнях проводилося оцінювання топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, вперше діагностованих часткових нападів, нападів, пов’язаних із синдромом Lennox-Gastaut, монотерапії для вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені. Більшість побічних реакцій були від помірного до середнього ступеня тяжкості. За частотою небажані реакції, які спостерігалися, класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Найчастішими небажаними реакціями з частотою появи > 5% та більше, ніж у групі, в якій застосовували плацебо, у щонайменше одному показанні у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень із застосуванням топірамату були: анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення мовлення, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, спотворення смаку, гіпестезія, летаргія, порушення пам’яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, підвищена втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – назофарингіт*.

З боку крові та лімфатичної системи

часто – анемія;

нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія;

рідко – нейтропенія*;

З боку імунної системи:

часто – гіперчутливість;

невідомо – алергічний набряк*, набряк кон’юнктиви*;

Порушення метаболізму:

часто – анорексія, зниження апетиту;

нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищення апетиту, полідипсія;

рідко – гіперхлоремічний ацидоз.

Психічні порушення:

дуже часто – депресія;

часто – брадифренія, безсоння, порушення мовлення, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, зміни настрою, схвильованість, коливання настрою, депресивний настрій, злість, незвична поведінка;

нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, зорові галюцинації, апатія, недостатністьспонтанного мовлення, порушення сну, вплив на лабільність, зниження лібідо, відчуття занепокоєння, плач, дисфемія, ейфорічний настрій, параноя, персеверація мислення, напади паніки, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння, сплощення емоційного афекту, незвичне мислення, втрата лібідо, байдужість, безсоння середнього ступеня, порушення концентрації уваги, раннє пробудження, панічні реакції, піднесений настрій;

рідко – манія, розлади панічного типу, відчуття відчаю*, гіпоманія.

З боку центральної нервової системи:

дуже часто – парестезії, сонливість, запаморочення;

часто – порушення концентрації уваги, порушення пам’яті, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, розлади психомоторних функцій, судоми, порушення координації, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація;

нечасто – пригнічення свідомості, великий епілептичний напад, дефект поля зору, комплексні часткові напади, порушення мовлення, психомоторна гіперактивність, синкопе, розлади сенсорної системи, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність мовлення, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, порушення сну, відчуття печіння, втрата чутливості, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогезія, ступор, незграбність, аура, агезія, дизграфія, дисфазія, периферична нейропатія, пресинкопе, дистонія, відчуття «повзання мурашок»;

рідко – апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники.

З боку органів зору:

часто – помутніння зору, диплопія, розлади зору;

нечасто – зниження гостроти зору, скотома, міопія*, незвичні відчуття в очах*, порушення поля зору, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія;

рідко – одностороння сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік*, нічна сліпота, амбліопія;

невідомо – закритокутова глаукома*, макулопатія*, розлади руху очей*.

Порушення слуху та вестибулярного апарату:

часто – вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах;

нечасто – глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітація, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, припливи;

рідко – феномен Рейно.

Респіраторні порушення:

часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея;

нечасто – диспное при фізичному напруженні, параназальна синусова гіперсекреція, дистонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, діарея;

часто – блювання, запор, верхній абдомінальний біль, диспептичні явища, абдомінальний біль, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки порожнини рота, гастрит, абдомінальний дискомфорт;

нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нижній абдомінальний біль, гіпестезія у порожнині рота, гінгівальна кровотеча, здуття живота, відчуття дискомфорту в епігастрії, абдомінальна чутливість, гіперсекреція слини, біль у порожнині рота, запах з рота, глосодинія.

З боку гепатобіліарної системи:

невідомо – гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – алопеція, висипання, свербіж;

нечасто – ангідроз, гіпестезія обличчя, кропив’янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набряк обличчя;

рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, мультиформна еритема*, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк*, локалізована кропив’янка;

невідомо – токсичний епідермальний некроліз*.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини:

часто – артралгія, м’язові спазми, міалгія, м’язові посмикування, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль у грудях;

нечасто – набряк суглобів*, м’язово-скелетна нееластичність, біль у боці, м’язова втомленість;

рідко – відчуття дискомфорту у кінцівках*.

З боку сечовидільної системи:

часто – нефролітіаз, полакіурія, дизурія;

нечасто – камені у сечі, нетримання сечі, гематурія, біль при сечовипусканні, ниркова коліка, нирковий біль;

рідко – камені в сечовивідних шляхах, нирковоканальцевий ацидоз*.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція.

Загальні порушення:

дуже часто – втома;

часто – пірексія, астенія, дратівливість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання;

нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібна хвороба*, повільність,відчуття периферичного холоду, відчуття сп’яніння, відчуття тривоги;

рідко – набряк обличчя, кальциноз.

Дослідження:

дуже часто – зниження маси тіла;

часто – збільшення маси тіла;

нечасто – наявність кристалів у сечі, порушення ходи, знижена кількість лейкоцитів, збільшення печінкових ферментів;

рідко – зниження рівня бікарбонату в крові.

Соціальна поведінка:

рідко – нездатність до навчання.

*Побічні реакції, відзначені у пост маркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоту було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.

Діти.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей частіше (з частотою у ≥ 2 рази), ніж у дорослих, у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму, погіршення сну, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичні відчуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у ході подвійних сліпих контрольованих досліджень: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та труднощі з навчанням.

Передозування.

Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування Топамаксу®: судоми, сонливість, порушення мовлення та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, абдомінальний біль, запаморочення, збудження або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування із застосуванням комбінації кількох лікарських засобів, у тому числі з топіраматом.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).

Лікування.При гострому передозуванні Топамаксу®, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У ході дослідження in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Топірамат мав тератогенний вплив на мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат долає плацентарний бар’єр.

Дані англійського реєстру вагітностей вказують на те, що може бути зв’язок між застосуванням препарату Топамакс® під час першого триместру вагітності та вадами розвитку (черепно-лицьові дефекти, зокрема, вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем тіла). Ці дані отримано при монотерапії топіраматом та лікуванні топіраматом у складі політерапії. Їх потрібно інтерпретувати з обережністю, оскільки для визначення підвищених ризиків утворення вроджених вад розвитку необхідно більше даних.

Дані реєстру NAAED вагітностей при монотерапії топіраматом вказали на майже у 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку порівняно з контрольною групою, яка не приймала протиепілептичні препарати. Крім того, при терапії топіраматом спостерігалося збільшення частоти випадків народжуваності дітей з малою вагою (

Крім того, дані цих реєстрів та інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією існує підвищений ризик тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням протиепілептичних ліків у комбінованій терапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції та розглянути альтернативні методи лікування.

Екскреція топірамату у грудне молоко не вивчалася під час контрольованих досліджень. Обмежені дослідження показали наявність топірамату у грудному молоці. Оскільки більшість лікарських засобів проникає у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Визначення епілепсії. Проте у період вагітності Топамакс® слід застосовувати лише після інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності, коли, на думку лікаря, його позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Визначення профілактики мігрені. Топірамат протипоказаний у період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Пероральні контрацептиви»).

Діти.

Монотерапія епілепсії. Застосовують дітям віком від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Lennox-Gastaut). Застосовують дітям віком від 2 років.

Мігрень.Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Особливості застосування.

У випадках, коли швидка відміна топірамату є медично обґрунтованою, рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг стану пацієнта.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або виникнення нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовують як супутню терапію, прогресування захворювання чи парадоксального ефекту.

Протиепілептичні препарати, зокрема Топамакс®, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У ході клінічних випробувань дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. У деяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно або сильно вираженими порушеннями функцій нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі крові може знадобитися від 10 до 15 днів порівняно з

4-8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схему добору дози слід орієнтувати на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що хворим з порушеннями функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату у плазмі крові для кожної дози може знадобитися триваліший час.

Вживання рідини

Повідомлялося про випадки олігогідрозу (зменшення потовиділення) та ангідрозу, асоційованого з застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) може виникати, головним чином, у дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки.

Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з кількома показаннями. У метааналізі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показано невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, також наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв’язку з прийомом топірамату.

Під час подвійних сліпих контрольованих досліджень події, пов’язані з суїцидом (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства), траплялися з частотою

0,5% у пацієнтів, які лікувалися топіраматом (46 з 8652 пацієнтів), і приблизно у 3 рази вищою частотою, ніж у пацієнтів, які застосовували плацебо (0,2%; 8 з 4045 пацієнтів).

Тому необхідно проводити моніторинг ознак суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі ознак суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках і пов’язані з цим симптоми, такі як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Пацієнтам із захворюваннями печінки Топамакс® слід призначати з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитися.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні Топамаксу® був зареєстрований прояв синдрому, що полягав у гострій міопії, асоційованій із вторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали після 1 місяця первинної терапії Топамаксом®. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну Топамаксу®, якщо лікар вважатиме це за доцільне, та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Такі заходи загалом призводять до зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

Слід визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам із порушеннями зору в анамнезі.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче нормального рівня при відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятися у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослим пацієнтам у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижувальний ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, у тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (використовуючи прийом зниження дози).

Особливості дієти.

При зменшенні маси тіла під час прийому Топамаксу® слід рекомендувати підтримуючу дієту або посилене харчування.

Препарат містить сахарозу, це слід враховувати хворим на цукровий діабет.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Топамакс® має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, Топамакс® діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інших небажаних реакцій. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо у тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив Топамаксу® на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому Топамаксу® з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком такого в окремих хворих, у яких додавання Топамаксу® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що додавання топірамату до ламотриджину не має впливу на значення сталої концентрації ламотриджину у плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату у плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат інгібує фермент CYP2C19 та може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топамакс®.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації Топамаксу® у плазмі крові. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Топамаксом® може потребувати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації Топамаксу® у плазмі крові і, відповідно, не потребує зміни доз Топамаксу®.

Результати зазначених взаємодій наведені.

ПЕП , що додається

Концентрація ПЕП

Концентрація Топамаксу®

Фенітоїн

«**

¯

Карбамазепін

«

¯

Вальпроєва кислота

«

«

Ламотриджин

«

«

Фенобарбітал

«

НД

Примідон

«

НД

« = відсутність ефекту;

** = підвищення концентрації у окремих хворих;

¯ = зниження концентрації у плазмі крові;

НД = не досліджувалася;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин.Під час досліджень із застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація-час» дигоксину у плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі Топамаксу® зменшувалася на 12%. Терапевтична значущість цього спостереження не з’ясована. При призначенні (або відміні) Топамаксу® хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторингу концентрації дигоксину у сироватці крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС. У межах клінічних досліджень наслідки одночасного застосування Топамаксу® з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчалися. Не рекомендується приймати Топамакс® разом з алкоголем або іншими препаратами, що пригнічують функції ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні топірамату та звіробою продірявленого існує ймовірність виникнення ризику зниження концентрації у плазмі крові топірамату, що є результатом втрати його ефективності. Клінічних досліджень з оцінки цієї потенційної взаємодії немає.

Пероральні контрацептиви.Під час досліджень лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, у ході яких застосовувався комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), застосування Топамаксу® у дозах 50-200 мг на добу не асоційоване зі статистично значущими змінами у середньому впливі(AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. У ході іншого дослідження суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні Топамаксу® 200, 400 та 800 мг на добу (18%, 21% та 30% відповідно), коли як супровідна терапія застосовувалася вальпроєва кислота. В обох дослідженнях Топамакс® (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровим добровольцям, та 200-800 мг на добу, який приймали пацієнти, хворі на епілепсію) суттєво не впливав на норетиндрон. Хоча спостерігалося дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу у дозах 200-800 мг на добу (у пацієнтів, хворих на епілепсію), не виявлено суттєвої дозозалежної зміни ефективності етинілестрадіолу у дозах 50-200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін невідома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топамаксом®. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у тривалості та характері менструацій. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію. У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) AUC літію під час прийому топірамату у дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату у дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

Рисперидон.Дослідження взаємодії, що проводилися за участю здорових добровольців і пацієнтів з біполярними розладами із застосуванням однієї та багатьох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом у зростаючих дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження AUC рисперидону, призначеного у дозах 1-6 мг на добу, до 16% та 33% для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів між лікуванням тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігалися мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалися клінічно значущі зміни у фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після включення топірамату

(250-400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалося підвищення частоти появи побічних реакцій порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90% та 54% відповідно). Найчастішими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27% та 12%), парестезії (22% та 0%) та нудота (18% та 9% відповідно).

Гідрохлоротіазид.Лікарська взаємодія оцінювалася за участі здорових добровольців при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду відбувається збільшення Cmax топірамату на 27% та AUC топірамату на 29%. Клінічна значущість цих досліджень невідома. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації.

Метформін.У ході дослідження взаємодії, що проводилось за участю здорових добровольців, оцінювалися сталі значення фармакокінетичних параметрів метформіну та топірамату у плазмі крові у випадку, коли застосовувався лише метформін та коли метформін та топірамат застосовувалися одночасно. Результати цього дослідження показали, що середні Cmax та AUC0-12h метформіну зросли на 18% та 25% відповідно, тоді як середній CL/F зменшився на 20%, коли метформін застосовувався разом з топіраматом. Топірамат не впливав на tmax метформіну. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату невідома. Ймовірно, що пероральний кліренс плазми крові топірамату знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. У випадку призначення або відміни Топамаксу® пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Піоглітазон.Під час дослідження взаємодії, що проводилося за участю здорових добровольців, оцінювалися сталі значення фармакокінетичних параметрів піоглітазону та топірамату у плазмі крові при застосуванні окремо та одночасно. Показано зниження AUCτ,ss піоглітазону на 15%, яке не пов’язане з Cmax,ss, однак результат не є статистично значущим. Крім того, було показано зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного гідроксиметаболіту на 13% та 16% відповідно та зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного кетометаболіту на 60%. Клінічна значущість цих результатів не встановлена. При одночасному призначенні Топамаксу® та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Глібурид.Під час дослідження взаємодії, що проводилося за участю пацієнтів, хворих на цукровий діабет типу ІІ, оцінювалися сталі значення фармакокінетичних характеристик глібуриду та топірамату у плазмі крові у випадках, коли застосовувався лише глібурид (5 мг на добу) та коли глібурид та топірамат застосовувалися одночасно (150 мг на добу). Спостерігалося зниження AUC24 глібуриду на 25% під час застосування топірамату. Системний вплив активних метаболітів 4-трансгідроксиглібуриду та 3-цисгідроксиглібуриду був також знижений на 13% та 15% відповідно. Супровідне лікування глібуридом не мало впливу на сталі значення фармакокінетичних параметрів топірамату.

При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати. Одночасне застосування Топамаксу® та інших препаратів, що спричиняють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота. Одночасне застосування топірамату разом із вальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Повідомлялося про випадки гіпотермії, визначеної як мимовільне зниження температури тіла до

Додаткові дослідження лікарської взаємодії.

Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в Cmax,ss та AUC у результаті взаємодії наведені нижче. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці (концентрація лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії) описані зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Сумарні результати додаткових клінічних фармакокінетичних досліджень взаємодій лікарських засобів.

ЛЗ , що додається

Концентрація ЛЗа

Концентрація Топамаксу®а

Амітриптилін

« 20% збільшення Cmax та AUC для метаболіту нортрипталіну

НД

Дигідроерготамін

(перорально та підшкірно)

«

«

Галоперидол

« 31% збільшення AUC для метаболіту

НД

Пропранолол

« 17% збільшення Cmax для 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг)

9% та 16% збільшення Cmax і 9% та 17% збільшення AUC (пропранолол 40 мг та 80 мг)

Суматриптан

(перорально та підшкірно)

«

НД

Пізотифен

«

«

Дилтіазем

25% зменшення AUC для дилтіазему та 18% зменшення DEA*, « для DEM*

20% збільшення AUC

Венлафаксин

«

«

Флунаризин

16% збільшення AUC (топірамат 50 мг)b

«

а виражена у відсотках від значення Cmax у плазмі крові та AUC при монотерапії.

« = відсутність змін Cmax у плазмі крові та AUC (не більше 15% від вихідних даних);

НД = не досліджувалася;

*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM = N-диметилдилтіазем;

b AUC флунаризину зросла на 14% у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язано з його накопиченням під час досягнення стійкого стану.

Клінічні дослідження показали, що прийом топірамату може призвести до зниження рівня бікарбонату у крові у середньому на 4 ммоль/л (див. «Особливості застосування»).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат спричиняє протисудомну та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність g-амінобутирату (ГАБА) у деяких підтипів ГАБА-рецепторів (у тому числі ГАБА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА-рецепторів індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про те, що топірамат посилює активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, за якого іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБА-рецептори.

Оскільки протиепілептичні властивості топірамату суттєво відрізняються від бензодіазепіну, він може модулювати підтип ГАБА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепіну. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-

5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентрації препарату у плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається відповідному показнику ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль топірамату порівняно з іншими протиепілептичними ліками характеризується тривалим періодом напівжиття у плазмі крові, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потенційним індуктором ферментів, які метаболізують лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, не потрібний звичайний моніторинг концентрацій топірамату у плазмі крові. Клінічні дослідження не показали узгодженого зв’язку між концентраціями у плазмі крові та ефективністю чи побічними реакціями.

Всмоктування. Топірамат всмоктується швидко і ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровим добровольцям середньої пікової концентрації у плазмі крові (Cmax) 1,5 мг/мл було досягнуто за період від 2 до 3 годин (Тmax). За даними радіоактивних міток, отриманих із сечі, середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг 14С-топірамату становить щонайменше 81%. Вживання їжі не спричиняє клінічно вагомої дії на біодоступність топірамату.

Розподіл в організмі. З білками плазми крові зв’язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв’язуватися із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Величина об’єму розподілу варіює в обернено пропорційній залежності від дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг середній об’єм розподілу становить 0,55-0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок, тобто дана різниця не є клінічно зумовленою.

Метаболізм.Після перорального застосування метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. Із плазми крові, сечі і фекалій людини були виділені та ідентифіковані 6 практично неактивних метаболітів, утворених шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронідації. Кожен з цих метаболітів становить менш ніж 3% від загальної кількості мічених метаболітів, які виділяються після застосування 14С-топірамату. У результаті дослідження двох метаболітів, які становлять більшу структурну частину топірамату, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протисудомної дії.

Виведення з організму. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81% від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66% від дози 14С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 3 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату 2 рази на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на щурах, яким топірамат застосовувався одночасно з пробенецидом, і показано суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального застосування плазмовий кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку індивідуальну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а AUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. Хворим з нормальною функцією нирок для досягнення сталої концентрації у плазмі крові може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина Сmax після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату 2 рази на добу становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг 2 рази на добу середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становив приблизно 21 годину.

Супровідне багатодозове застосування топірамату, 100 та 400 мг 2 рази на добу, з фенітоїном чи карбамазепіном свідчить про зростання концентрації топірамату у плазмі крові пропорційно до дози.

У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (СLCR £ 70 мл/хв). Як наслідок, для заданої дози препарату очікуються вищі постійні концентрації топірамату у плазмі крові у хворих з порушенням функції нирок порівняно з особами, які не мають захворювань нирок. Пацієнтам з відомою порушеною функцією нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується половина від звичайної початкової та підтримуючої доз.

Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. Подовжений час гемодіалізу може спричинити падіння концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для профілактики нападів. При доборі дози повинні враховуватись: 1) тривалість діалізного періоду; 2) швидкість кліренсу діалізної системи, що використовується; 3) ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який знаходиться на діалізі. У хворих з порушенням функції печінки від помірно виражених до тяжких плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому до 26%. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки слід застосовувати топірамат з обережністю.

У пацієнтів літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років. Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і у дорослих, виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації у плазмі крові, що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату у плазмі крові для одних і тих же доз у міліграмах на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталі рівні концентрації у плазмі крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 25 мг: тверді желатинові капсули розміром № 1, що складаються з непрозорого корпусу білого кольору з написом «25 mg» та прозорої кришечки з написом «ТОР». Вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору;

капсули по 50 мг: тверді желатинові капсули розміром № 0, що складаються з непрозорого корпусу білого кольору з написом «50 mg» та прозорої кришечки з написом «ТОР». Вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі до 25 °С у сухому, недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 капсул у флаконі в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник, відповідальний за випуск серії.

Янссен-Сілаг С.п.А., Італія/

Janssen Cilag S.p.A., Italy.

Місцезнаходження виробника, відповідального за випуск серії.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.