ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЄТРОМАРА®

(LETROMARA)

Склад:

діюча речовина:letrozole;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг у перерахуванні на 100% речовину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілметилцелюлоза (15), натрію крохмальгліколят (Тип А), магнію стеарат; склад плівкової оболонки: SepifilmTM 050 (метилгідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, ацетильовані (або ацетати складних ефірів) моно- та дигліцериди), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (Е 171), рибофлавін (Е 101)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня захворювання у постменопаузі. Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами. Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період. Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном. Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування, хоча до проведення терапії препаратом Лєтромара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду. Вагітність або період годування груддю. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Child-Pugh). Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом Лєтромара® має тривати протягом 4 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію слід продовжувати, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з порушеннями функції печінки (клас А або В за шкалою Child-Pugh) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Побічні реакції.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – ³ 10%, часто – від ³ 1% до 10%, іноді – від ³ 0,1% до 1%, рідко – від

³ 0,01% до 0,1%, дуже рідко – 0,01%, включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: іноді – інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: іноді – біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/неад’ювантна терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: іноді – лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.

Психічні порушення: часто – депресія; іноді – підвищене хвилювання (у тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпостезія), порушення смакових відчуттів, гострі цереброваскулярні порушення.

З боку органа зору: іноді – катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії при ад’ювантній терапії; незалежно від причинного зв’язку, спостерігалися такі побічні реакції: тромбоемболічні реакції, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність. При поширеній ад’ювантній терапії відзначали наступні побічні реакції: діагностована вперше стенокардія або погіршення її перебігу, стенокардія, що потребувала хірургічного втручання, інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, ішемічний інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу; рідко – легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.

З боку системи дихання: іноді – задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: іноді – збільшення рівня печінкових ферментів; дуже рідко – гепатит.

З боку шкіри: часто – алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи); іноді – свербіж, сухість шкіри, кропив’янка; дуже рідко – ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит.

З боку сечовидільної системи: іноді – часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: іноді – вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часто – припливи крові; часто – стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк, збільшення маси тіла; іноді – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, зменшення маси тіла.

Передозування.

У клінічних дослідженнях найвища разова та багаторазова дози летрозолу, перевірені на здорових добровольцях, складали 30 мг та 5 мг відповідно, остання була перевірена також у постменопаузальному періоді у хворих на рак молочної залози. Кожна з цих доз добре переносилася. Немає ніяких клінічних підтверджень для індивідуальної дози препарату, яка б призводила до небезпечних для життя симптомів.

Специфічні методи лікування невідомі, у випадку передозування терапія має бути симптоматичною та підтримуючою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну 10 мл/хв, тому перед призначенням препарату слід зважити на співвідношення очікуваного ефекту від лікування та потенційного ризику.

Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.

Лікарю слід обґрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузальному періоді або жінок, які вступили до постменопаузального періоду нещодавно) до підтвердження їх постменопаузального статусу.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування летрозолом можливі побічні ефекти з боку центральної нервової системи (запаморочення, сонливість, помутніння зору), що впливають на швидкість реакції, тому слід відмовитись від керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічного досвіду щодо застосування препарату летрозолу у комбінації з іншими протипухлинними засобами на сьогодні немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р 450 – CYP2А6 і CYP2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментахin vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

При одночасному застосуванні летрозолу з циметидином, варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігалось.

Не виявлено взаємодії з бензодіазепіном, барбітуратами, нестероїдними протизапальними засобами, фуросемідом, омепразолом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P 450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг або

0,5 мг, або 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від початкового рівня.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,

17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг,

0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах

0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормона T4 і T3.

Фармакокінетика.

Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном – 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах — майже 80% від його рівня у плазмі крові. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах, значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що є меншим за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому

Р 450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі

2,5 мг його фармакокінетика не змінювалась. У подібному дослідженні, проведеному на добровольцях з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Child-Pugh) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37% вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у хворих на цироз печінки та з тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Child-Pugh) було відзначено збільшення AUC на 95% та t½ на 187% відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обґрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом лікарів. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-жовтого або оранжево-жовтого кольору.

Термін придатності. 4 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери, вкладені в пачку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження.Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

ЛЕТРОМАРА

(LETROMARA)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчёте на 100% вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмалгликолят (Тип А), магния стеарат; состав плёночной оболочки: SepifilmTM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид

(Е 171), рибофлавин (Е 101)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов.

Код ATC L02B G04.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия гормонозависимого распространённого рака молочной железы первой степени заболевания в постменопаузе. Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), предварительно получавшие терапию антиэстрогенами. Адъювантная терапия гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы.

Расширенная адьювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном. Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонпозитивным раком молочной железы, с возможностью дальнейшего хирургического лечения в случае, когда до проведения терапии препаратом Летромара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо компоненту препарата. Эндокринный статус характерный для периода пременопаузы. Беременность или период кормления грудью. Больным с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pugh). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов негативный или неизвестен.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. При адъювантной и расширенной терапии лечение должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адьювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение препаратом Летромара должно длиться 4 года или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию следует продолжать до тех пор, пока признаки прегрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендовано регулярное наблюдение за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с нарушением функции печени (класс А или В по шкале Child-Pugh) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна.

Побочные реакции.

При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации:

очень часто ≥10%, часто от ³ 1% до 10%, иногда – от ³ 0,1% до 1%, редко – от

³ 0,01% до 0,1%, очень редко – 0,01%, включая отдельные случаи.

Инфекции и инвазии: иногда – инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: иногда – боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадьювантная терапия).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда – лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто – анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда – генерализованный отёк, нарушение метаболизма липидов.

Нарушения со стороны психики: часто – депрессия; иногда – повышенное волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; иногда – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парастезия, гипостезия), нарушение вкусового восприятия, острые цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: иногда – катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии; независимо от причинной связи, наблюдались такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. При расширенной адъювантной терапии определялись следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение её течения, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения; редко – легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны системы дыхания: иногда – одышка, кашель, интерстициальные заболевания лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда – абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту.

Со стороны гепатобиллиарной системы: иногда – увеличение уровня печёночных ферментов; очень редко – гепатит.

Со стороны кожи: часто – алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, макуло-папулёзная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда – зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко – ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда – частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда – вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: очень часто – приливы крови; часто – утомляемость (в том числе астения и тревожность, периферический отёк, увеличение массы тела; иногда – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, уменьшение массы тела.

Передозировка.

В клинических исследованиях высшая разовая и многоразовая дозы летрозола, проверенные на здоровых добровольцах, составили 30 мг и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в период постменопаузы у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.

Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Особенности применения.

Нет данных относительно применения летрозола пациенткам с клиренсом креатинина

10 мл/минуту, поэтому перед назначением препарата следует оценить соотношение ожидаемого эффекта от лечения и потенциального риска.

Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломе костей при применении препарата. В связи с этим на протяжении терапии рекомендуется мониторинг состояния костной ткани.

Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкостными наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Во время лечения летрозолом возможны побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, затуманивание зрения), которые влияют на скорость реакции, поэтому следует отказаться от управления автотранспортом и работы со сложными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинического опыта относительно применения препарата Летромара в комбинации с другими притивоопухолевыми средствами нет.

По результатам исследований, проведённых in vitro, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р 450 — CYP2А6 и CYP2С19 (причём последнего – умеренно). Изофермент CYP2А6 не играет большой роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментахin vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равнозначные значения в плазме крови, не способен существенно угнетать метаболизм диазепама (субстрат для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Однако, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, которые метаболизируются преимущественно с участием вышеуказанных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.

При одновременном применении летрозола с циметидином или варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Не выявлено взаимодействия с бензодиазепином, барбитуратами, нестероидными противовоспалительными средствами, фуросемидом, омепразолом.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

Летрозол угнетает ароматазу путём конкурентного связывания с субединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозола, которая составляет

0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (в сравнении с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространённой формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня.

Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниковых железах не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах

0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток, получавших летразол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не определено. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов в плазме крови и изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Еда в незначительной мере снижает скорость абсорбции, поэтому летрозол можна применять независимо от приёма пищи.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях, в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/час, что меньше величины печёночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2 суток.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), выявлено, что после одноразового приёма летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. В подобном исследовании, проведённом на добровольцах с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Child-Pugh) средние величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Child-Pugh) было определено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 до 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону её снижения не обоснована, хотя пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составили 20-50 мл/минуту) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациентов с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой коричневато-жёлтого или оранжевато-жёлтого цвета.

Срок годности. 4 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера, вложенные в пачку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармак».

Местонахождение. Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.