ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуваннялікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ДАРНИЦЯ

(FluconazolЕ-dARNITSA)

Склад:

діюча речовина: fluсonazole;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг, 100 мг або 150 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, лактоза моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з корпусом та кришечкою білого кольору. Вміст капсули – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Чутливістьin vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною. Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівень флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12%). Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою – лише приблизно 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено. Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі.

Лікування: криптококовий менінгіт; кокцидiоїдоз; інвазивні кандидози; кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки, стравоходу, кандидурію, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок; хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів; вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія не є доречною; кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною; дерматомікози, включаючи мікоз стоп, гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія не є доречною; дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доречним.

Профілактика:рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку; рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік); профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти.

Лікування: криптококовий менінгіт; кандидози слизових оболонок; інвазивні кандидози.

Профілактика:профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом.

Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальне лікування слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до інших компонентів препарату; одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/доба та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування); одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів. Цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин, еритроміцин:одночасне застосування вищевказаних лікарських засобів та флуконазолу може призвести до подовження інтервалу QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» та, як наслідок, до раптової смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Терфенадин:при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу одночасно з терфенадином не було виявлено подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу та вище з терфенадином значно підвищує його рівень у плазмі крові, що може призвести до тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QT. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі нижче 400 мг на добу з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу з терфенадином протипоказано.

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується. Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. При одночасному застосуванні препаратів може знадобиться підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4: флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 і помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. При одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 і CYP3A4 (у тому числі алкалоїдів барвінку, альфентанілу, блокаторів кальцієвих каналів, еверолімусу, сиролімусу (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну),такролімусу, нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку, флурбіпрофену),саквінавіру (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну). Підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину і вінбластину) призводить до розвитку нейротоксичних ефектів. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю, при цьому слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим періодом напіввиведення. Взаємодії між флуконазолом і комбінацією саквінавір/ритонавір не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та контроль рівня креатинкінази у плазмі крові. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Вориконазол, зидовудин, карбамазепін, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенітоїн (внутрішньовенно): одночасне застосування флуконазолу та вищевказаних лікарських засобів підвищує Cmax (для фенітоїну Сmin) і AUC останніх; препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози вищевказаних лікарських засобів залежно від концентрації у плазмі крові. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між виявлено не було.

Амітриптилін/нортриптилін:флуконазол посилює дію амітриптиліну/нортриптиліну. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується контролювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії, через 1 тиждень та у разі необхідності провести корекцію їх дози.

Амфотерицин В: у ході доклінічних досліджень одночасне застосування флуконазолу та амфотерицинуВ інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. Fumigatus; клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу та у разі необхідності – провести корекцію дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії (наприклад, мідазолам, триазолам): призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта та зменшення дози бензодіазепінів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Препарати можна застосовувати одночасно, беручи до уваги ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Лозартан:флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює велику частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Рекомендується постійний моніторинг стану пацієнтів з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується постійний моніторинг рівня глюкози та у разі необхідності – корекція дози флуконазолу.

Теофілін: у дослідження взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, рекомендується моніторинг щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. При появі ознак токсичності препарат слід відмінити.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. У дослідженнях було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта та у разі необхідності – провести корекцію дози фентанілу.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Особливості застосування.

Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Застосування при глибоких ендемічних мікозах, криптококозі, дерматофітії.Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу та інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Вплив на сечовидільну систему. Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на гепатобіліарну систему. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, для виявлення симптомів більш тяжкого ураження печінки.

Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Вплив на серцево-судинну систему. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Вплив на систему цитохрома Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні флуконазолу та препаратів з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона) та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. При появі висипань, які можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, слід припинити застосування препарату пацієнтам із поверхневою грибковою інфекцією. При появі висипань, які можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів з інвазивною/системною грибковою інфекцією, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми – припинити застосування препарату.

Реакції гіперчутливості.Під час застосування флуконазолу у рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати внутрішньо. Капсули ковтати цілими незалежно від прийому їжі.

Доза препарату залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.

Криптококовий менінгіт: препарат застосовувати перший день у дозі 400 мг, у наступні – у дозі 200-400 мг/доба. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг. Тривалість лікування – 6-8 тижнів.

Для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: препарат застосовувати у дозі 200 мг/доба протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз:препарат застосовувати у дозі 200-400 мг/доба. Для лікування деяких форм інфекцій, а особливо для лікування менінгіту, добову дозу можна збільшити до 800 мг. Тривалість лікування – 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта.

Інвазивні кандидози: препарат застосовувати перший день у дозі 800 мг, наступні – у дозі 400 мг/доба. Тривалість лікування зазвичай становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок:

– кандидоз ротоглотки, стравоходу: препарат застосовувати перший день у дозі 200-400 мг, у наступні – 100-200 мг/доба. Тривалість лікування у разі кандидозу ротоглотки – 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом, у разі кандидозу стравоходу – 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;

– для попередження рецидиву кандидозу стравоходу або ротоглотки у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: препарат застосовувати у дозі 100-200 мг/доба або у дозі 200 мг 3 рази на тиждень протягом необмеженого часу для пацієнтів з пригніченням імунітету;

– кандидурія: препарат застосовувати у дозі 200-400 мг/доба. Тривалість лікування – 7-21 день, але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом;

– хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: препарат застосовувати у дозі 50-100 мг/доба. Тривалість лікування – 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Хронічний атрофічний кандидоз: препарат застосовувати у дозі 50 мг/доба. Тривалість лікування – 14 днів.

Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: препарат застосовувати у дозі 150 мг одноразово.

Рецидивуючий вагінальний кандидоз (4 або більше випадків на рік) та його профілактика: препарат застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на 3 дні (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози:

– мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: препарат застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на тиждень, або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування – 2-4 тижні, у випадку мікозу стоп може тривати до 6 тижнів;

– різнобарвний лишай: препарат застосовувати у дозі 300-400 мг 1 раз на тиждень. Тривалість лікування – 1-3 тижні.

– дерматофітний оніхомікоз: препарат застосовувати у дозі 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати поки на місці інфікованого нігтя не відросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією:препарат застосовувати у дозі 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.

Діти. Препарат застосовувати у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років. Максимальна добова доза 400 мг. Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функції нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалась у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років.

Залежно від ваги та пубертатного розвитку слід оцінити яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100 або 200, або 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпечність застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років:

– кандидози слизових оболонок: препарат застосовувати перший день у дозі 6 мг/кг/доба, надалі – у дозі 3 мг/кг/доба;

– інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: препарат застосовувати у дозі 6-12 мг/кг/доба залежно від ступеня тяжкості захворювання;

– підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку: препарат застосовувати у дозі 6 мг/кг/доба залежно від ступеня тяжкості захворювання;

– профілактика кандидозів у пацієнтів зі зниженим імунітетом: доза препарату становить 3-12 мг/кг/доба залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти із нирковою недостатністю. При одноразовому застосуванні змінювати дозу не потрібно. У хворих (включаючи дітей) із порушенням функції нирок при повторному застосуванні препарату слід у перший день лікування застосувати препарат у дозі 50-400 мг залежно від показань. Після цього (залежно від показань) добову дози визначати залежно від кліренсу креатиніну:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100%

≤ 50 (без діалізу)

50%

Регулярний діаліз

100% після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Пацієнти літнього віку. Дозування слід підбирати залежно від стану нирок.

Діти.

Препарат застосовувати у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Передозування.

Повідомлялося про передозування флуконазолом та розвиток галюцинацій та параноїдальної поведінки.

Лікування:симптоматична підтримуюча терапія та у разі необхідності – промивання шлунка. Флуконазол значною мірою екскретується з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції.

З боку серцево-судинної системи: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи та психіки: головний біль, запаморочення, парестезії, судоми, тремор, безсоння, сонливість, порушення смаку.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, диспепсія, метеоризм, діарея, запор, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня: аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, білірубіну у плазмі рові, холестаз, жовтяниця, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку обміну речовин, метаболізму: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини: реакції гіперчутливості, у тому числі висипання, свербіж, гіперемія, кропив’янка, бронхоспазм, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок, анафілаксія; медикаментозний дерматит, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, алопеція.

Інші:підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей співставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули по 50 мг або 100 мг: по 10 капсул у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці.

Капсули по 150 мг: по 1 капсулі у контурній чарунковій упаковці; по 2 або 3 контурні чарункові упаковки у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.

ФЛУКОНАЗОЛ-ДАРНИЦЯ

(FluconazolЕ-dARNITSA)

Склад:

діюча речовина: fluсonazole;

1 капсула містить флуконазолу 150 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, лактоза моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з корпусом та кришечкою білого кольору. Вміст капсули – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Чутливістьin vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною. Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівень флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12%). Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою – лише приблизно 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено. Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт (коли місцева терапія не доречна).

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до інших компонентів препарату;

– одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/доба та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування);

– одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів. Цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин, еритроміцин:одночасне застосування вищевказаних лікарських засобів та флуконазолу може призвести до подовження інтервалу QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» та, як наслідок, до раптової смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Терфенадин:при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу одночасно з терфенадином не було виявлено подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу та вище з терфенадином значно підвищує його рівень у плазмі крові, що може призвести до тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QT. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі нижче 400 мг на добу з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг на добу з терфенадином протипоказано.

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується. Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. При одночасному застосуванні препаратів може знадобиться підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4: флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 і помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. При одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 і CYP3A4 (у тому числі алкалоїдів барвінку, альфентанілу, блокаторів кальцієвих каналів, еверолімусу, сиролімусу (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну),такролімусу, нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку, флурбіпрофену),саквінавіру (також шляхом пригнічення P-глікопротеїну). Підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину і вінбластину) призводить до розвитку нейротоксичних ефектів. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю, при цьому слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим періодом напіввиведення. Взаємодії між флуконазолом і комбінацією саквінавір/ритонавір не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та контроль рівня креатинкінази у плазмі крові. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Вориконазол, зидовудин, карбамазепін, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенітоїн (внутрішньовенно): одночасне застосування флуконазолу та вищевказаних лікарських засобів підвищує Cmax (для фенітоїну Сmin) і AUC останніх; препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози вищевказаних лікарських засобів залежно від концентрації у плазмі крові. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між виявлено не було.

Амітриптилін/нортриптилін:флуконазол посилює дію амітриптиліну/нортриптиліну. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується контролювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії, через 1 тиждень та у разі необхідності провести корекцію їх дози.

Амфотерицин В: у ході доклінічних досліджень одночасне застосування флуконазолу та амфотерицинуВ інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. Fumigatus; клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу та у разі необхідності – провести корекцію дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії (наприклад, мідазолам, триазолам): призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта та зменшення дози бензодіазепінів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Препарати можна застосовувати одночасно, беручи до уваги ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Лозартан:флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює велику частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетичні дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Рекомендується постійний моніторинг стану пацієнтів з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується постійний моніторинг рівня глюкози та у разі необхідності – корекція дози флуконазолу.

Теофілін: у дослідження взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, рекомендується моніторинг щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. При появі ознак токсичності препарат слід відмінити.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. У дослідженнях було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. При одночасному застосуванні препаратів рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта та у разі необхідності – провести корекцію дози фентанілу.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Особливості застосування.

Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Застосування при глибоких ендемічних мікозах, криптококозі, дерматофітії.Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу та інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Вплив на сечовидільну систему. Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на гепатобіліарну систему. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії. Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, для виявлення симптомів більш тяжкого ураження печінки.

Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки. Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Вплив на серцево-судинну систему. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Препарат застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Вплив на систему цитохрома Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів при одночасному застосуванні флуконазолу та препаратів з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона) та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. При появі висипань, які можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, слід припинити застосування препарату пацієнтам із поверхневою грибковою інфекцією. При появі висипань, які можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів з інвазивною/системною грибковою інфекцією, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми – припинити застосування препарату.

Реакції гіперчутливості.Під час застосування флуконазолу у рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати внутрішньо у дозі 150 мг одноразово. Капсули ковтати цілими незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів препарат застосовувати у звичайній дозі для дорослих.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

При одноразовому застосуванні флуконазолу хворими з початковою та помірною ступенями ниркової недостатності корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Препарат застосовувати з обережністю, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпечність застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Передозування.

Повідомлялося про передозування флуконазолом та розвиток галюцинацій та параноїдальної поведінки.

Лікування:симптоматична підтримуюча терапія та у разі необхідності – промивання шлунка. Флуконазол значною мірою екскретується з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції.

З боку серцево-судинної системи: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи та психіки: головний біль, запаморочення, парестезії, судоми, тремор, безсоння, сонливість, порушення смаку.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку травного тракту: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, диспепсія, метеоризм, діарея, запор, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня: аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, білірубіну у плазмі рові, холестаз, жовтяниця, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку обміну речовин, метаболізму: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини: реакції гіперчутливості, у тому числі висипання, свербіж, гіперемія, кропив’янка, бронхоспазм, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок, анафілаксія; медикаментозний дерматит, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, алопеція.

Інші:підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень з участю дітей співставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 капсулі у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.